Por trás da leptina: uma revisão de literatura / Behind the leptin: a literature review / Detrás de leptin: una revisión de la literatura

A obesidade é uma doença crônica, multifatorial, que afeta todas as idades e classes sociais. Esta comorbidade tem avançado em decorrência de diversos fatores e sua prevalência está ancorada em diferentes dimensões como as biológicas, sociais, históricas, comportamentais, saúde pública e política. O presente estudo tem como objetivo caracterizar o gene da leptina, seu produto e de seus receptores, assim como os mecanismos que corroboram com o desenvolvimento da obesidade e seu envolvimento com distúrbios alimentares. A leptina é uma proteína secretada principalmente nos adipócitos, ela reduz o apetite por meio da inibição da formação de neuropeptídeos relacionados ao apetite, como o neuropeptídeo Y e eleva a expressão de neuropeptídeos anorexígenos, como o hormônio liberador de corticotropina, por isso que os altos níveis de leptina reduzem a ingestão alimentar, em contraste com os níveis baixos que induzem hiperfagia. Como a leptina realiza o controle da saciedade e regulação do gasto energético, o indivíduo com disfunção neste gene não desenvolve essa função corretamente. Isso se deve aos SNPs, que de acordo com estudos aumentam a susceptibilidade à obesidade. Além do mais, a leptina pode estar envolvida com processo patológico de alguns distúrbios alimentares, predispondo o paciente às condições como anorexia nervosa e bulimia.

Obesity is a chronic, multifactorial disease that affects all ages and social classes. This comorbidity has advanced as a result of several factors and its prevalence is anchored in different dimensions such as biological, social, historical, behavioral, public health and political. The present study aims to characterize the leptin gene, its product and its receptors, as well as the mechanisms that corroborate the development of obesity and its involvement with eating disorders. Leptin is a protein secreted mainly in adipocytes, it reduces appetite by inhibiting the formation of appetite-related neuropeptides such as neuropeptide Y and elevates the expression of anorexic neuropeptides such as corticotropin-releasing hormone, so high levels of leptin reduce dietary intake, in contrast to low levels that induce hyperphagia. As leptin performs satiety control and regulation of energy expenditure, the individual with dysfunction in this gene does not develop this function properly. This is due to SNPs, which according to studies increase susceptibility to obesity. Furthermore, leptin may be involved with the pathological process of some eating disorders, predisposing the patient to conditions such as anorexia nervosa and bulimia.

La obesidad es una enfermedad crónica multifactorial que afecta a todas las edades y clases sociales. Esta comorbilidad ha avanzado como resultado de diversos factores y su prevalencia está anclada en diferentes dimensiones, como la biológica, la social, la histórica, la conductual, la salud pública y la política. El objetivo de este estudio es caracterizar el gen de la leptina, su producto y sus receptores, así como los mecanismos que corroboran el desarrollo de la obesidad y su participación en los trastornos alimentarios. La leptina es una proteína secretada principalmente en los adipocitos, reduce el apetito inhibiendo la formación de neuropéptidos relacionados con el apetito, como el neuropéptido Y y eleva la expresión de neuropéptidos anorexógenos, como la hormona que libera la corticotropina, razón por la cual los altos niveles de leptina reducen la ingesta dietética, en contraste con los bajos niveles inducir hiperagia. Como la leptina lleva a cabo el control de la saciedad y la regulación del gasto energético, el individuo con disfunción en este gen no desarrolla esta función correctamente. Esto se debe a los SNP, que según los estudios aumentan la susceptibilidad a la obesidad. Además, la leptina puede estar implicada en el proceso patológico de algunos trastornos alimentarios, predisponiéndose al paciente a condiciones tales como anorexia nerviosa y bulimia.

Polimorfismo genético associado a doença renal crônica e periodontite: uma revisão sistemática de literatura / Genetic polymorphism associated with chronic kidney disease and periodontitis: a systematic literature review / Polimorfismo genético asociado a enfermedad renal crónica y periodontitis: una revisión sistemática de la literatura

A periodontite é uma doença infecto-inflamatória associada ao biofilme disbiótico que afeta os tecidos de proteção e de suporte dos dentes. O processo inflamatório que ocorre durante a periodontite tem sido associado à inflamação sistêmica em pacientes com doença renal crônica. Os polimorfismos genéticos são alterações no DNA que podem ter classificações diferentes dependendo da mutação gerada, e podem ser criados ou destruídos. Objetivo: O objetivo desta revisão sistemática da literatura foi elucidar a seguinte questão: os polimorfismos genéticos estão associados à doença renal crônica e à periodontite? Material e Métodos: A pesquisa foi realizada no PubMed, Biblioteca Cochrane, EMBASE, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Bibliografia Brasileira de Odontologia (BBO), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), SciELO, Scopus, Web of Science e bases de dados de literatura cinzenta (Google Scholar) sem restrições de data ou idioma em 28 de junho de 2021 e atualizada em 26 de janeiro de 2023. Os descritores padronizados (Medical Subject Headings, MeSH) utilizados foram: "polimorfismo genético", "doença renal crônica" e "periodontite", de acordo com o banco de dados consultado, utilizando os operadores booleanos "AND". Resultado: 25 publicações foram identificadas. Após a análise do título, do resumo e do texto completo, 6 estudos de caso-controle foram selecionados para análise. Todos incluíam artigos investigando o papel de diferentes polimorfismos genéticos em ambas as doenças. Alguns genes apresentavam uma relação próxima com o perfil inflamatório que caracteriza ambas as doenças. Conclusão: Entre os polimorfismos estudados, os polimorfismos VNTR no gene IL4 e MCP-1-2518 A/G apresentaram uma associação positiva tanto com a periodontite quanto com a doença renal crônica. Entretanto, são necessários mais estudos para melhor compreensão do papel dos polimorfismos genéticos nessas doenças.

Periodontitis is an infectious-inflammatory disease associated with dysbiotic biofilm that affects the protective and supporting tissues of the teeth. The inflammatory process that occurs during periodontitis has been associated with systemic inflammation in patients with chronic kidney disease. Genetic polymorphisms are changes in DNA that can have different classifications depending on the mutation generated, and can be created or destroyed. Objective: The aim of this systematic review of the literature was to elucidate the following question: are genetic polymorphisms associated with chronic kidney disease and periodontitis? Material and Methods: The search was conducted in PubMed, Cochrane Library, EMBASE, Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS), Brazilian Bibliography of Dentistry (BBO), Virtual Health Library (VHL), SciELO, Scopus, Web of Science and gray literature databases (Google Scholar) without date or language restrictions on June 28, 2021 and updated on January 26, 2023. The standardized descriptors (Medical Subject Headings, MeSH) used were: "genetic polymorphism", "chronic kidney disease" and "periodontitis", according to the database consulted, using the Boolean operators "AND". Result: 25 publications were identified. After reviewing the title, abstract, and full text, 6 case-control studies were selected for analysis. All included articles investigating the role of different genetic polymorphisms in both diseases. Some genes showed a close relationship with the inflammatory profile that characterizes both diseases. Conclusion: Among the polymorphisms studied, the VNTR polymorphisms in the IL4 gene and MCP- 1-2518 A/G showed a positive association with both periodontitis and chronic kidney disease. However, further studies are needed to better understand the role of genetic polymorphisms in these diseases.

La periodontitis es una enfermedad infeccioso-inflamatoria asociada a un biofilm disbiótico que afecta a los tejidos protectores y de soporte de los dientes. El proceso inflamatorio que se produce durante la periodontitis se ha asociado con la inflamación sistémica en pacientes con enfermedad renal crónica. Los polimorfismos genéticos son cambios en el ADN que pueden tener diferentes clasificaciones dependiendo de la mutación generada, pudiendo ser creados o destruidos. Objetivo: El objetivo de esta revisión sistemática de la literatura fue dilucidar la siguiente pregunta: ¿están asociados los polimorfismos genéticos con la enfermedad renal crónica y la periodontitis? Material y Métodos: La búsqueda fue realizada en PubMed, Cochrane Library, EMBASE, Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS), Bibliografía Brasileña de Odontología (BBO), Biblioteca Virtual en Salud (BVS), SciELO, Scopus, Web of Science y bases de datos de literatura gris (Google Scholar) sin restricciones de fecha o idioma el 28 de junio de 2021 y actualizada el 26 de enero de 2023. Los descriptores normalizados (Medical Subject Headings, MeSH) utilizados fueron: "polimorfismo genético", "enfermedad renal crónica" y "periodontitis", según la base de datos consultada, utilizando los operadores booleanos "AND". Resultado: Se identificaron 25 publicaciones. Tras analizar el título, el resumen y el texto completo, se seleccionaron 6 estudios de casos y controles para su análisis. Todos los trabajos incluidos investigaban el papel de diferentes polimorfismos genéticos en ambas enfermedades. Algunos genes mostraron una estrecha relación con el perfil inflamatorio que caracteriza a ambas enfermedades. Conclusión: Entre los polimorfismos estudiados, los polimorfismos VNTR en el gen IL4 y MCP-1-2518 A/G mostraron una asociación positiva tanto con la periodontitis como con la enfermedad renal crónica. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender mejor el papel de los polimorfismos genéticos en estas enfermedades.

Variability of PDYN and OPRK1 genes in four argentinian populations and its genetic association with clinical variables related to acute postsurgical pain / Variabilidad de los genes PDYN y OPRK1 en cuatro poblaciones argentinas y su asociación con variables clínicas relacionadas al dolor agudo post-quirúrgico

ABSTRACT Several population studies showed an association between variation in pain sensitivity and genetic polymorphisms located in Prodynorphin (PDYN) and Kappa Opioid Receptor (OPRK1) human genes. We analysed polymorphisms of these two genes to characterise their variation in Argentinian populations, as well as to evaluate their association with acute pain sensitivity. We studied 11 genetic markers in individuals from four locations in Argentina (Ciudad Autónoma de Buenos Aires, La Plata, Resistencia, and Misión Nueva Pompeya), calculated the population parameters, and evaluated the possible association among pain sensitivity, clinical, and genetic variables through a Generalised Estimating Equation model. High linkage disequilibrium was observed in the four populations for both genes, and significant differences were found among frequencies of Argentinian populations and those from other continents reported in the 1000 Genomes Project. Four PDYN gene polymorphisms from 3´ untranslated region and exon 4 showed association with acute pain sensitivity. One genotype of each of these polymorphisms was associated with a higher pain sensitivity, probably related with the activation of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. We found a strong association with acute pain for the following clinical variables: 1) time after surgery, 2) intravenous klosidol supplied every 8 h, and 3) type of incision. Our results highlight the importance of a regional study of genetic variants which influence pain sensitivity and analgesic response.

RESUMEN La asociación entre la sensibilidad al dolor y los polimorfismos que presentan los genes humanos de prodinorfina (PDYN) y receptor opioide kappa (OPRK1) se ha evidenciado en distintos estudios poblacionales. Con el objetivo de caracterizar la variación de estos genes y evaluar su asociación con dolor agudo en la población argentina, analizamos 11 polimorfismos en individuos provenientes de cuatro localidades argentinas (Ciudad Autónoma de Buenos Aires, La Plata, Resistencia, y Misión Nueva Pompeya). Calculamos los parámetros poblacionales y evaluamos la posible asociación entre sensibilidad al dolor, variables clínicas y variables genéticas a través de un modelo de ecuación generalizada de estimación. Se observó alto desequilibrio de ligamiento para ambos genes en las cuatro poblaciones analizadas, y se encontraron diferencias significativas entre las frecuencias de poblaciones argentinas y las reportadas en el Proyecto 1000 Genomes para poblaciones de otros continentes. Cuatro polimorfismos de la región 3´UTR y el exón 4 de PDYN mostraron asociación con la sensibilidad al dolor agudo. En cada uno de estos polimorfismos, un genotipo resultó asociado con alta sensibilidad al dolor, probablemente en relación con la activación de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Encontramos una fuerte asociación con dolor agudo para las siguientes variables clínicas: 1) tiempo post-cirugía, 2) administración intravenosa de klosidol cada 8 h, y 3) tipo de incisión. Nuestros resultados resaltan la importancia de realizar estudios regionales de variables genéticas que influyen en la sensibilidad al dolor y la respuesta analgésica.

Estudo de associação entre polimorfismos genéticos e níveis plasmáticos do VEGF, FLT1, KDR e o risco para depressão / Study of association between genetic polymorphisms and plasma levels of VEGF, FLT1, KDR and the risk for depression

Introdução: a depressão é um transtorno mental comum, grave e incapacitante que afeta mais de 350 milhões de pessoas em todo o mundo. A depressão é caracterizada principalmente por sintomas como tristeza, perda de interesse, diminuição da energia, perda de confiança e autoestima, culpa inadequada, distúrbios do sono e do apetite, pensamentos de morte e suicídio. Além disso, essa patologia também tem um forte impacto na qualidade de vida dos indivíduos afetados e de suas famílias. Sabe-se que fatores genéticos interagem com as condições socioambientais de modo a influenciar a predisposição das pessoas ao adoecimento. Estudos identificaram polimorfismos de nucleotídeos simples (SNPs) que podem ser marcadores genéticos apropriados para prever inflamação sistêmica, por exemplo, e a atual tese teve como foco o efeito de SNPs na via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Esta proteína é uma potente molécula angiogênica e está envolvida na neurogênese do hipocampo, uma das principais estruturas límbicas afetadas em pessoas com depressão. O VEGF está implicado em uma das principais teorias que tentam explicar a fisiopatologia deste transtorno mental grave, a teoria neurotrófica, a qual diz que a diminuição ou desregulação da sinalização de neurotrofinas pode contribuir para a manifestação do transtorno depressivo (TD). Objetivo: avaliar se polimorfismos do VEGF e seus receptores, KDR e FLT1, estão associados à depressão e à gravidade dos sintomas, à ideação e tentativas de suicídio, independentemente tanto de um tratamento otimizado quanto da presença de estresse precoce (do inglês, early-life stress, ELS), também verificar se há efeito destes polimorfismos nas concentrações plasmáticas de proteínas expressas pelos seus respectivos genes e observar se existe correlação entre VEGF e seus inibidores, VEGF e s100ß. Metodologia: participaram do presente estudo 160 pacientes com depressão e 114 controles saudáveis. Foram aplicados durante entrevista questionários que avaliaram o perfil clínico dos pacientes como o MINI-International Neuropsychiatric Interview, GRID-HAMD21, CTQ, BSI e foi registrado o número de tentativas de suicídio. Os controles passaram por uma entrevista para serem avaliados quanto aos critérios de inclusão e exclusão do grupo. A genotipagem dos participantes foi realizada através da técnica de Real Time PCR e as mensurações de proteínas por meio do ensaio ensaio imunoenzimático (ELISA). Resultados: indivíduos com depressão, homozigotos AA do polimorfismo rs699947, apresentaram maiores concentrações plasmáticas de VEGF (P-valor= 0.006) e se associaram a um maior número de tentativas de suicídio na análise direta (P-valor= 0.041) e na análise corrigida foi observada uma tendência para a confirmação deste resultado (P-valor= 0.076). O genótipo homozigoto GG do polimorfismo rs7993418 do FLT1 se associou à severidade de sintomas (P-valor= 0.040), bem como uma tendência de associação com um aumento nas tentativas de suicídio e uma maior pontuação na escala que avaliou ideação suicida. Entre os pacientes quanto maior foram as concentrações plasmáticas de VEGF, maior foram as de KDR, FLT1 e s100ß. Conclusão: os resultados sugerem que os polimorfismos da via VEGF estão associados ao número de tentativas de suicídio e severidade dos sintomas depressivos

Introduction: Depression is a common, serious, and disabling mental disorder that affects more than 350 million people worldwide. Depression is mainly characterized by symptoms such as sadness, loss of interest, decreased energy, loss of confidence and self-esteem, inadequate guilt, sleep and appetite disturbances, thoughts of death and suicide. Furthermore, this pathology also has a strong impact on the quality of life of those affected and their families. It is known that genetic factors interact with social and environmental conditions to influence people's predisposition to illness. Studies have identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) that may be appropriate genetic markers to predict systemic inflammation, for example, and the current thesis focused on the effect of SNPs on the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway. This protein is a potent angiogenic molecule and is involved in hippocampal neurogenesis, one of the main limbic structures affected in people with depression. VEGF is implicated in one of the main theories that try to explain the pathophysiology of this severe mental disorder, the neurotrophic theory, which says that the decrease or dysregulation of neurotrophin signaling can contribute to the manifestation of depressive disorder (DT). Objective: to assess whether polymorphisms of VEGF and its receptors, KDR and FLT1, are associated with depression and severity of symptoms, suicide ideation and attempts, regardless of both optimal treatment and the presence of early-life stress (ELS) in these associations. also check whether there is an effect of these polymorphisms on the plasma concentrations of proteins expressed by their respective genes and observe whether there is a correlation between VEGF and its inhibitors, VEGF and s100ß. Methodology: 160 patients with depression and 114 healthy controls participated in this study. Questionnaires that assessed the clinical profile of patients, such as the MINI-International Neuropsychiatric Interview, GRID-HAMD21, CTQ, BSI, were applied during interviews, and the number of suicide attempts was recorded. The controls underwent an interview to be evaluated regarding the inclusion and exclusion criteria. The genotyping of the participants was performed using the Real Time PCR technique and protein measurements were performed using the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Results: individuals with depression, homozygous AA of the rs699947 polymorphism, had higher plasma concentrations of VEGF (P-value = 0.006) and a greater number of suicide attempts in the direct analysis (P-value = 0.041) and in the corrected analysis a trend towards confirmation of this result was observed (P-value = 0.076). The GG genotype of the FLT1 polymorphism rs7993418 was associated with symptom severity (P-value = 0.040), as well as with a trend for association with increase in suicide attempts and a higher score on the scale that evaluated suicidal ideation. The bigger the plasma concentrations of VEGF, the higher were those of KDR, FLT1 and s100ß. Conclusion: the results indicate that VEGF pathway polymorphisms are associated with the number of suicides and severity of depressive symptoms

Influência de polimorfismos nos genes antioxidantes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 no desenvolvimento de complicações oftalmológicas em diabéticos tipo 2 / Influence of polymorphisms in the GSTM1, GSTT1, and GSTP1 antioxidant genes on the development of ophthalmic complications in persons with type 2 diabetes

Introdução: A diabetes tipo 2 (DM2) é uma desordem metabólica ocasionada pela disfunção das células beta pancreáticas que interferem na produção de insulina e/ou pela resistência dos órgãos alvos a esse hormônio. Níveis elevados de radicais livres em conjunto com o declínio das defesas antioxidantes presente na DM2 podem ocasionar danos a organelas celulares, promovendo complicações da doença. As glutationas S- transferases (GST) são as principais enzimas antioxidantes que participam da defesa celular contra o estresse oxidativo. Os polimorfismos nos genes que codificam essas enzimas podem acarretar o surgimento de complicações oftalmológicas em diabéticos. Este trabalho avaliou a influência dos polimorfismos nos genes GST no desenvolvimento de doenças como a catarata e o glaucoma em pacientes com DM2 na Grande Vitória (ES). Metodologia: Os polimorfismos dos genes GSTM1 e GSTT1 foram investigados através da técnica de PCR multiplex. Para o gene GSTP1 utilizou-se a técnica PCR- RFLP. A análise estatística foi realizada através do teste exato de Fisher ou do teste do qui-quadrado com P-valor < 0.05. Resultados: Não foi encontrada relação entre os polimorfismos nos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 e o surgimento de doenças como glaucoma e catarata em pacientes com DM2. Conclusão: Nossos dados sugerem que os polimorfismos nulos nos genes GSTM1 e GSTT1 e o polimorfismo Ile105Val no gene GSTP1 não estão associados com a suscetibilidade individual para o desenvolvimento de complicações oftalmológicas em pacientes com DM2. (AU)

Introduction: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disorder caused by beta cell dysfunction that interferes with insulin production and/or by the resistance of target organs to this hormone. An increase in free radicals together with a decline in antioxidant defenses, present in T2DM, can damage cellular organelles and promote the occurrence of disease complications. Glutathione S-transferases (GSTs) are the main antioxidant enzymes involved in cellular defense against oxidative stress, and polymorphisms in genes encoding GSTs can lead to ophthalmic complications in persons with diabetes. In this study, we evaluated the influence of GST polymorphisms on the development of diseases such as cataract and glaucoma in patients with T2DM in Grande Vitória, Espírito Santo, Brazil. Methods: GSTM1 and GSTT1 polymorphisms were investigated using a multiplex PCR technique. PCR-RFLP was used for the GSTP1 gene. Statistical analysis was performed with Fisher's exact test or the chi-square test, with P-value <0.05. Results: There was no relationship between GSTM1, GSTT1, or GSTP1 polymorphisms and the occurrence of diseases such as glaucoma and cataract in patients with T2DM. Conclusion: Our data suggest that the GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and the ile105Val polymorphism in the GSTP1 gene are not associated with individual susceptibility to the development of ophthalmic complications in persons with T2DM. (AU)

Mecanismos fisiopatológicos de la sarcopenia en la EPOC / Pathophysiological mechanism of sarcopenia in COPD

La sarcopenia es una enfermedad caracterizada por la pérdida de masa muscular, fuerza muscular y rendimiento físico, siendo la principal causa de fragilidad en los adultos mayores. La sarcopenia es altamente prevalente en individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que conduce a un mal pronóstico y una mayor mortalidad en esta población. La presencia de sarcopenia en la EPOC es probablemente el resultado de la interacción entre factores externos e internos como la inflamación sistémica, el estrés oxidativo y los polimorfismos genéticos, frecuentemente observados en individuos con esta enfermedad respiratoria. Esta revisión resume el conocimiento sobre los mecanismos patogénicos asociados con la sarcopenia en la EPOC.

Sarcopenia is a disease characterized by loss of skeletal muscle, muscle strength and physical performance, being the major cause of frailty in the elderly. The sarcopenia is highly prevalent in individuals with Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) leading to a poor prognosis and higher mortality in this population. The presence of sarcopenia in COPD is likely the result by the interaction between external and internal factors as systemic inflammation, oxidative stress and genetic polymorphisms, frequently observed in individuals with this respiratory disease. This review summarizes the current knowledge about the pathogenic mechanisms linking COPD with sarcopenia.

Polimorfismos genéticos da Alanina--Glioxilato Aminotransferase 2 (AGXT2) associados à disfunção erétil e marcadores de resposta aos iPDE-5 / Genetic polymorphysms of alanine - Glyoxylate Aminotransferase 2 (AGXT2) associated with erectile dysfunction and response markers to iPDE-5

Disfunção Erétil (DE) é caracterizada pela incapacidade de obter ou manter uma ereção suficiente para que ocorra atividade sexual satisfatória. Uma das principais características da DE está relacionada ao possível déficit na produção de Óxido Nítrico (NO) no corpo humano. O NO é produzido através da L-arginina, via Óxido Nítrico Sintase neuronal, endotelial e induzível (nNOS, eNOS e iNOS). As dimetilargininas assimétrica (ADMA) e a simétrica (SDMA) são formas metiladas da L-arginina e atuam como agentes inibidores das NOS, portanto os níveis aumentados de ADMA e SDMA estão associados a menor produção de NO. Uma das principais enzimas responsáveis pela degradação de ADMA e SDMA é a AGXT2, codificada pelo gene homônimo. Estudos têm relacionado polimorfismos genéticos da AGXT2 a doenças cardiovasculares e todo o contexto do NO, podendo ser utilizados como marcadores para o risco de desenvolvimento de DE. Os objetivos deste estudo visam relacionar polimorfismos genéticos da AGXT2 (rs37369 e rs16899974) ao risco para desenvolvimento de DE e ao resultado da terapia medicamentosa com inibidores da fosfodiesterase 5 (iPDE-5). Trata-se de um estudo de dois braços, sendo o primeiro um estudo caso-controle e outro apenas com os pacientes em uso de iPDE-5, avaliando a resposta a essa classe de fármacos. A função erétil dos voluntários desta pesquisa foi avaliada através da escala Índice Internacional de Função Erétil (IIEF). Os genótipos foram obtidos por PCR em tempo real. Foram encontrados associações significativas entre os marcadores genéticos e a resposta ao sildenafil e aos níveis de nitrito e ADMA. Quanto ao estudo caso-controle não foram encontrados associações significativas para este estudo

Erectile Dysfunction (ED) is characterized by the inability to obtain or maintain an erection sufficient for satisfactory sexual activity to occur. One of the main features of ED is related to the possible deficit in the production of nitric oxide (NO) in the human body. NO is produced through L-arginine via neuronal, endothelial and inducible nitric oxide synthase (nNOS, eNOS and iNOS). Asymmetric (ADMA) and symmetrical (SDMA) dimethylarginines are methylated forms of L-arginine and act as NOS inhibitory agents, so increased levels of ADMA and SDMA are associated with decreased NO production. One of the main enzymes responsible for the degradation of ADMA and SDMA is AGXT2, encoded by the homonymous gene. Studies have linked genetic polymorphisms of AGXT2 to cardiovascular diseases and the entire context of NO, and can be used as markers for the risk of developing ED. The objectives of this study were to correlate AGXT2 genetic polymorphisms (rs37369 and rs16899974) with the risk for developing ED and the outcome of the drug therapy with phosphodiesterase 5 inhibitors (iPDE-5). It is a two-arm study, the first being a case-control study and the other only with patients using iPDE-5, evaluating the response to this class of drugs. The erectile function of the volunteers of this research was evaluated through the International Index of Erectile Function (IIEF) scale. Genotypes were obtained by real-time PCR. Significant associations were found between genetic markers and response to sildenafil and levels of nitrite and ADMA. Regarding the case-control study, no significant associations were found for this study

O papel dos genes DDAH1 e DDAH2 sobre o risco para desenvolvimento de disfunção erétil / The role of the DDAH1 and DDAH2 genes on the risk for developing erectile dysfunction

Uma das principais causas da disfunção erétil (DE) pode ser relacionada com o déficit de óxido nítrico (NO) no corpo humano. O principal componente para a produção do NO é o aminoácido L-arginina que é utilizado pelas enzimas óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), endotelial (eNOS) e induzida (iNOS) para sua produção. A dimetilarginina assimétrica (ADMA) atua como inibidor endógeno dos três subtipos de NOS citadas acima e é metabolizada pelas enzimas dimetilarginina dimetilaminohidrolase 1 e 2 (DDAH1 e DDAH2). Diversos estudos têm relacionado a alteração na expressão ou atividade das enzimas DDAH bem como alterações em seus genes, com distúrbios onde a sinalização de NO é prejudicada. Os objetivos deste estudo foram investigar a associação de variantes genéticas dos genes DDAH1 (rs1554597 e rs18582) e DDAH2 (rs805304 e 805305) com a predisposição à disfunção erétil (DE), scores de função erétil e concentrações plasmáticas de nitrito e ADMA. Também verificar se estes marcadores bioquímicos estão relacionados aos scores de função erétil. Foram selecionados 130 pacientes com DE clínica e 98 participantes controles saudáveis sem DE. A função erétil dos voluntários foi avaliada através do questionário Índice Internacional de Função Erétil (IIEF). Os genótipos dos rs1554597, rs805304 e rs805305 foram obtidos através da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de digestão enzimática, e do rs18582 apenas por técnica de PCR alelo específica. No grupo Pacientes, foram encontradas associações do gene DDAH1 com as concentrações plasmáticas de ADMA: o rs1554597 teve os genótipos TT e TC associados positivamente (TT: ? 0,13 e P = 0,008; TC: ? 0,09 e P = 0,016;) e o genótipo CC associado negativamente (? -0,22 e P <0,001); já o rs18582 teve o genótipo GG associado positivamente (? 0,22 e P <0,001) e o genótipo AA associado negativamente (? -0,16 e P = 0,001); o haplótipo TG foi associado positivamente (? 0,12 e P = 0,016) e o haplótipo CA negativamente (? -0,18 e P = 0,002). Com relação ao nitrito, associações dos haplótipos do gene DDAH2 foram encontradas, o haplótipo CC foi associado negativamente (? -0,03 e P = 0,045) e o haplótipo AG foi associado positivamente (? 0,03 e P = 0,045).O rs18582 teve o genótipo GG associado positivamente com as concentrações plasmáticas de nitrito, no modelo aditivo (? 0,15 e P = 0,009) e no modelo dominante (? 0,08 e P = 0,009), e os genótipos GA ou AA associados negativamente com as concentrações plasmáticas de nitrito, apenas no modelo dominante (? -0,08 e P = 0,009). Não foi encontrada nenhuma outra associação significativa no estudo

One of the main causes for erectile dysfunction (ED) is related to nitric oxide (NO) deficiency in human body. The main substrate for NO synthesis is the amino acid L-arginine, which is processed by NO synthases (NOS) from three subtypes for its production: neuronal (nNOS), endothelial (eNOS) and inducible (iNOS). Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) acts as an endogenous inhibitor of the three subtypes of NOS and is metabolized by enzymes dimethylarginine dimethylaminohydrolase types 1 and 2 (DDAH1 and DDAH2). Several studies associate the altered expression or activity of DDAH enzymes, as well as their genes, with diseases with hampered NO signaling. The objectives of this study were to investigate the association of genetic variants of DDAH1 (rs1554597 and rs18582) and DDAH2 (rs805304 and 805305) with vulnerability to develop ED, with altered scores of erectile function and with altered plasma concentrations of nitrite and ADMA. We also investigated whether these biochemical markers associated with erectile function scores and ED risk. We selected 130 patients with clinical ED and 98 healthy controls without ED. Erectile function was assessed through the International Index for Erectile Function (IIEF) questionnaire. Genotypes for rs1554597, rs805304 and rs805305 were obtained with polymerase chain reaction (PCR) followed by enzyme restriction (RFLP), while rs18582 was determined using Allele-Specific oligonucleotide PCR (ASO-PCR). At patients group, we found association of variants in DDAH1 gene with plasma ADMA levels: TT and TC genotypes of rs1554597 were associated with increases in ADMA (TT: ? 0.13 e P = 0.008; TC: ? 0.09 e P = 0.016;), while CC genotype was associated with decreases in ADMA (? 0.22 e P <0.001); regarding rs18582, GG genotype associated with increases in ADMA (? 0.22 e P <0.001), while AA genotype associated negatively (? -0.16 e P = 0.001); besides, haplotype TG was also associated with ADMA increases (? 0.12 e P = 0.016), while CA haplotype associated negatively with ADMA levels (? -0.18 e P = 0.002). Regarding nitrite, associations of the haplotypes of the DDAH2 gene were found, the haplotype CC was negatively associated (? -0,03 and P = 0,045) and the haplotype AG was positively associated (? 0,03 and P = 0,045) .O rs18582 had the GG genotype positively associated with plasma nitrite concentrations in the additive model (? 0.15 and P = 0.009) and in the dominant model (? 0.08 and P = 0.009), and negatively associated genotypes GA or AA with plasma nitrite concentrations, only in the dominant model (? -0.08 and P = 0.009). We found no further significant associations in our study

Role of HIF-1α signaling pathway in osteoarthritis: A systematic review / Papel da via de sinalização do HIF-1α; na osteoartrite: revisão sistemática

Abstract Osteoarthritis (OA) is the most common form of arthritis and is frequently diagnosed and managed in primary care; it is characterized by loss of articular hyaline cartilage, which is a unique connective tissue that physiologically lacks blood vessels. Articular cartilage survives in a microenvironment devoid of oxygen, which is regulated by hypoxia inducible factor (HIF-1α). HIF-1α is considered the main transcriptional regulator of cellular and developmental response to hypoxia. To date, the relevance of HIF-1α in the assessment of cartilage has increased since its participation is essential in the homeostasis of this tissue. Taking into account the new emerging insights of HIF-1α in the scientific literature in the last years, we focused the present review on the potential role of HIF-1α signaling pathway in OA development, especially in how some genetic factors may influence the maintenance or breakdown of articular cartilage.

Resumo A osteoartrite (OA) é a forma mais comum de artrite e frequentemente é diagnosticada e gerenciada na atenção primária; é caracterizada por perda da cartilagem articular hialina, um tecido conjuntivo único que fisiologicamente carece de vasos sanguíneos. A cartilagem articular sobrevive em um microambiente desprovido de oxigênio, que é regulado pelo fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α). O HIF-1α é considerado o principal regulador transcricional da resposta celular e de desenvolvimento à hipóxia. Na atualidade, a relevância do HIF-1α na avaliação da cartilagem tem aumentado, já que a sua participação é essencial na homeostase desse tecido. Considerando as novas perspectivas emergentes do HIF-1α na literatura científica nos últimos anos, foca-se a presente revisão no potencial papel da via de sinalização do HIF-1α no desenvolvimento da OA, especialmente no modo como alguns fatores genéticos podem influenciar na manutenção ou ruptura da cartilagem articular.

Polimorfismos en genes implicados en el desarrollo de cáncer gástrico: revisión / A Review of Polymorphisms in Genes Involved in the Development of Gastric Cancer

El carcinoma o linfoma gástrico es una de las principales causas de mortalidad por cáncer en el mundo. Esta enfermedad es el resultado final de un largo proceso multifactorial en el que interviene un elevado número de factores ambientales y genéticos. Como enfermedad genética, la variación individual en riesgo de cáncer ha sido asociada con variantes alélicas específicas de diferentes genes (polimorfismos), en los cuales se hallan los mecanismos moduladores que dan respuesta a la carcinogénesis y el riesgo de progreso de la misma. De esta manera, las investigaciones a nivel molecular se han enfocado en la detección de las alteraciones en la conformación de bases sobre genes de predisposición al desarrollo y progresión del cáncer gástrico. Estos estudios fueron realizados en diversas poblaciones donde la enfermedad es recurrente, basados inicialmente en la selección individual de polimorfismo de nucleótido simple (SNP) en genes candidatos. Importantes marcadores moleculares han sido descritos y propuestos como marcadores pronóstico en este tipo de pacientes y permiten así el avance en el entendimiento del proceso neoplásico. Esta revisión pretende dar una mirada de actualización en los estudios recientes en polimorfismos de genes implicados en procesos inmunogenéticos, en mecanismos de reparación de ADN, en la respuesta a la desintoxicación de compuestos carcinógenos y en mecanismos de supresión tumoral o que intervienen en la apoptosis, procesos que están involucrados en el desarrollo de cáncer gástrico. Datos de marcadores moleculares asociados con esta enfermedad de genomas de colombianos y foráneos ya almacenados en las bases de datos del proyecto 1000 Genomes son también reportados

Gastric carcinoma and lymphoma are leading causes of cancer mortality throughout the world. This disease is the end result of a long multifactorial process involving a large number of environmental and genetic factors. As a genetic disease, individual variation in cancer risk has been associated with specific alleles of different genes (polymorphisms) in which the modulatory mechanisms of carcinogenesis and the risk of its progression are found. Research at the molecular level has focused on the detection of genetic alterations predisposing to the development and progression of gastric cancer. These studies have been conducted in various populations in which the disease recurs and have been initially based on individual selection of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in candidate genes. Important molecular markers have been described and proposed as prognostic markers in this type of patients which has allowed for advances in the understanding of the neoplastic process. This review intends to provide an up to date look at recent studies on gene polymorphisms involved in immunogenic processes, DNA repair mechanisms, responses to detoxification of carcinogenic compounds, mechanisms of tumor suppression and apoptosis which are all processes involved in the development of gastric cancer. Data are also reported from molecular markers associated with this disease from Colombian and foreign genomes already stored in the database of the 1000 Genomes Project.

Polimorfismos G2548A del gen de leptina y GLN223ARG del gen del receptor de leptina en pre-puberes con riesgo cardiometabólico / Polymorphism G2548A in leptin and GLN223ARG in the leptin receptor gene in prepubertal children with cardiometabolic risk

La obesidad resulta de los efectos combinados de los genes, el ambiente y el estilo de vida. La leptina (LEP) y el receptor de leptina (LEPR) son genes que han sido evaluados en la búsqueda de variantes que podrían estar relacionadas con la obesidad y sus complicaciones cardiometabólicas. Objetivo: Evaluar la posible asociación entre los polimorfismos G2548A del gen LEP y Gln223Arg del gen LEPR con el desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina (RI) en niños y adolescentes pre-púberes. Métodos: Se estudiaron 314 niños de 2-11 años, clasificados según los parámetros antropométricos y bioquímicos en: a) sobrepeso/obesos sin RI (n=133), b) sobrepeso/obesos con RI (n=75) y c) controles sanos (n=70). La genotipificación fue realizada por reacción en cadena de la polimerasapolimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (PCR-RFLP); se estudiaron las asociaciones entre genotipo y riesgo, y se compararon los promedios de las medidas antropométricas y bioquímicas. Resultados: La frecuencia genotípica para el polimorfismo G2548A del gen LEP fue 51% G/A, 33% G/G y 16% A/A; para el polimorfismo Gln223Arg del gen LEPR fue Gln/Arg 49%, Gln/Gln 31% y Arg/Arg 20%. Se encontró diferencia significativa en la distribución de los diferentes genotipos del gen de LEPR en los niños con sobrepeso/obesidad y RI con respecto al grupo control (OR= 2,6; IC 95%=1,17-5,75; p < 0.05). Conclusión: Se observó una asociación entre la presencia del genotipo Gln/Gln del gen LEPR con la RI (factor de riesgo cardiometabólico), presentando los niños con sobrepeso/obesidad y RI 2,6 veces más riesgo a presentar RI.

Obesity is a result of the combined effects of genes, environment and lifestyle. The Leptin (LEP) and leptin receptor (LEPR) are genes that have been extensively evaluated in search for variants that may be associated with obesity and cardiometabolic complications. Objective: To evaluate the possible association between polymorphisms G2548A of the LEP gene and Gln223Arg of the LEPR gene with the development of obesity and insulin resistance (IR) in prepubertal children and adolescents. Methods: We studied 314 children 2-11 years, grouped by anthropometric and biochemical parameters: a) overweight /obese without IR (n = 133), b) overweight /obese with IR (n = 75) and c) healthy controls (n = 70). Genotyping was performed by Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphisms (PCR-RFLP) method. Genotype-risk associations were studied. We then compared the average values for anthropometric and biochemical parameters. Results: The genotypic frequency for polymorphism G2548A of LEP gene was 51% for the G/A genotype, 33% G/G and 16% A/A genotype; for polymorphism Gln223Arg of LEPR gene was of Gln/Arg 49%, Gln/Gln 31% and Arg/Arg 20%. Significant difference was found in the distribution of different genotypes of the LEPR gene in children with overweight/obesity with IR compared to the control group (OR = 2.6; 95% CI = 1.17 to 5.75; p < 0.05). Conclusion: We observed an association between the presence of Gln/Gln genotype of the LEPR gene with insulin resistance (cardiometabolic risk factor) children, rendering these children with overweight/obese with IR 2,6 times more likely to be with insulin.

Polimorfismos de nucleótidos simples V4 y T1 del gen ADAM33 en pacientes venezolanos con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica / Single nucleotide polymorphisms V4 and T1 of the ADAM33 gene in Venezuelan patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease

ADAM33 es una metaloproteinasa de la matriz extracelular involucrada en la remodelación tisular y, por ello, en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Se han reportado varios polimorfismos del gen de ADAM33 asociados a la actividad enzimática. Los polimorfismos más estudiados son el V4, citosina por una guanina en la región 3’ UTR, y el T1, adenina por una guanina en el exón 19 del gen. El objetivo del presente trabajo fue determinar la posible asociación de los polimorfismos de nucleótido simple de ADAM33, V4 y T1, con la presencia de asma o EPOC en pacientes venezolanos. Los polimorfismos V4 y T1 fueron analizados en 303 individuos (103 asmáticos, 100 EPOC, y 100 controles) mediante PCR-RFLP (reacción en cadena de la polimerasa y análisis de polimorfismos por longitud de fragmentos de restricción enzimática). La frecuencia genotípica del polimorfismo V4 fue significativamente mayor (p<0,05) en ambos grupos de pacientes, asmáticos y EPOC, con respecto al control. No se encontraron diferencias significativas (P=0,4) en el polimorfismo T1. Sin embargo, se evidenció una diferencia significativa (p<0,05) cuando los haplotipos y diplotipos de ADAM33 V4/T1 se compararon entre los tres grupos. Se concluye que el polimorfismo ADAM33 V4 está asociado con la presencia de asma o EPOC en pacientes venezolanos.

ADAM33 is a metalloproteinase important in the extracellular matrix for tissue remodeling, and, consequently, in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Several polymorphisms of the ADAM33 gene have been associated with enzyme activity. One of the most studied polymorphisms is V4, cytosine for guanine in the 3’UTR region, and T1, adenine for guanine in the exon 19 of the gen. The aim of this study was to ascertain the possible association among single polymorphisms of ADAM33, V4 and T1, in Venezuelan patients with asthma or COPD. The polymorphisms V4 and T1 were analyzed in 303 individuals (103 asthmatic, 100 COPD and 100 controls) by PCR-RFLP (polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphisms). There was a significant difference (P<0.05) in the frequency of ADAM33 V4 polymorphism in both, asthmatic and COPD patients groups, as compared to controls. No significant differences (P=0.4) were found for T1 polymorphism. However, there were significant differences (P<0.05) when haplotypes and diplotypes of ADAM33 V4/T1 were compared in all three groups. It can be concluded that the polymorphism V4 of ADAM33 is associated with asthma or COPD in Venezuelan patients.

Genetic polymorphisms of PPAR gamma, arsenic methylation capacity and breast cancer risk in Mexican women / Polimorfismos genéticos de PPAR gamma, capacidad de metilación del arsénico y riesgo de cáncer de mama en mujeres mexicanas

Abstract Objective: To evaluate whether the presence of polymorphisms of peroxisome proliferator-activated receptor gamma PPARγ (Pro 1 2Ala) and PPARGC1B (Ala203Pro) modifies the association between the inorganic arsenic (iAs) methylation capacity and breast cancer (BC). Materials and methods: Mexican women were interviewed, and blood and urine samples were collected from them (cases/controls= 197/220). The concentration of urinary arsenic species and the polymorphisms of interest were determined by high-performance liquid chromatography with inductively coupled plasma mass spectrometry (HPLC-ICP-MS) and polymerase chain reaction (PCR), respectively. Results: In women with a high %MMA (urinary monomethyl arsenic) and high primary methylation ratio (PM = MMA/iAs), the risk of BC was increased (odds ratio [OR]%MMA T3 vs.T1= 3.60: 95% confidence interval [CI] 2.02-6.41, ORPMI T3 vs.T1= 3.47: 95%CI 1.95-6.17), which was maintained after adjusting for polymorphisms. No significant interactions were observed between the polymorphisms and the arsenic variables on the risk of BC. Conclusion: Pro 12Ala and Ala203Pro polymorphisms did not modify the association between the iAs methylation capacity and BC.

Resumen Objetivo: Evaluar si la presencia de polimorfismos de PPARγ (Pro 1 2Ala) y PPARGC1B (Ala203Pro) modifica la asociación entre la capacidad de metilación del arsénico inorgánico (Asi) y el cáncer de mama (CM). Material y métodos: Se entrevistaron mujeres mexicanas y recolectaron muestras de sangre y orina de (casos/controles=197/220). La concentración de especies de arsénico urinario y los polimorfismos de interés se determinaron mediante cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría de masas (HPLC-ICP-MS) y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), respectivamente. Resultados: En mujeres con %MMA (monometilarsénico urinario) y razón de primera metilación altas (PM=MMA/Asi) se incrementó el riesgo de CM (RM%MMAT3vsT1=3.60: intervalo de confianza [IC]95%2.02-6.41, RMPMT3vs.T1=3.47:IC95%1.95-6.17), que se mantuvo, respectivamente, al ajustar por polimorfismos. No se observaron interacciones significativas entre los polimorfismos y las variables arsenicales sobre el riesgo de CM. Conclusión: Los polimorfismos Pro 12Ala y Ala203Pro no modificaron la asociación entre la capacidad de metilación del Asi y el CM.

Implicancias fisiopatológicas del receptor androgénico: Mutaciones, polimorfismos y patologías / Pathophysiological Implications of Androgen Receptor: Mutations, Polymorphisms and Pathologic Associations

Los andrógenos son sintetizados y segregados hacia el torrente circulatorio principalmente como testosterona. Estas hormonas afectan diferentes acciones sobre varios tejidos periféricos. Sus efectos biológicos son mediados en las células blanco a través del receptor androgénico (RA). El complejo RA es miembro de la familia de receptores de hormonas esteroideas, que posee un gran número de coreguladores asociados al receptor. Se encuentra en múltiples tejidos y manifiesta cambios a través del desarrollo, el envejecimiento y transformaciones malignas. Recientemente, la clonación y caracterización de varios coreguladores del RA permitieron efectuar análisis moleculares sobre distintos aspectos de la fisiología y fisiopatología androgénica. Luego de ingresar a la célula blanco y antes de ejercer su función específica, la testosterona puede ser metabolizada por las aromatasas a estradiol en hipotálamo, hueso y muchos otros tejidos, o alternativamente ser metabolizada por la 5 a-reductasa a dihidrotestosterona en la mayoría de los órganos reproductivos masculinos. El RA juega un papel crítico en la función de varios órganos, incluyendo los órganos sexuales primarios y accesorios, el músculo esquelético, la célula muscular lisa vascular, la célula endotelial, el sistema nervioso central, el tejido adiposo y el hueso, por lo cual se convierte en un interesante blanco terapéutico. Una serie de mutaciones del RA se han vinculado con la amplia variabilidad de las manifestaciones clínicas, desde el Síndrome de Insensibilidad Parcial a los Andrógenos (SIPA) hasta el cuadro de feminización com­pleta, al cáncer de próstata, al síndrome de ovario poliquístico, a la infertilidad masculina, al síndrome de Klinefelter, etc. Por otro lado, se describió que polimorfismos del tracto glutamina del RA puede reducir la función del receptor y aumentar el riesgo de infertilidad y defectos de la espermatogénesis. Cuando la expansión supera las 40 repeticiones causa una rara enfermedad neuromuscular, espinal y atrofia muscular (enfermedad de Kennedy), la que cursa además con menor virilización, atrofia testicular, producción espermática limitada y en consecuencia infertilidad. Estos datos indican que existe una relación directa entre la longitud de esta variable de la región polimórfica y el defecto de la maduración espermática causada por una menor capacidad funcional del RA. Sin embargo, esta correlación no se puede extrapolar a todos los grupos étnicos ya que existen discrepancias en la literatura según la región geográfica y poblaciones evaluadas. En esta revisión aportamos una breve visión de la acciones genómicas de los andrógenos y su receptor así como la influencia de varios coreguladores. También analizamos los complejos aspectos de la biología molecular del RA y sus coreguladores que están vinculados a diversas enfermedades.

Androgens are synthesized and secreted into the blood stream for circulation mainly as a form of testosterone. These hormones affect a number of diverse responses in a variety of peripheral target tissues. Their biological actions are mediated in the peripheral target cell via the androgen receptor (AR). The AR complex is a ligand bound nuclear receptor, combining general transcriptional complex with a large number of receptor-associated co-regulators. The AR is a member of the steroid hormone receptor family, which is found in a variety of tissues, and changes throughout development, aging, and malignant transformation. Recently, cloning and characterization of several AR coregulators have allowed for cellular and molecular analysis of many different aspects of androgen physiology and pathophysiology. After entering its target cells and before it can exert its specific function, To will either be metabolized by aromatase into estradiol in the hypothalamus, bone and many other tissues, or be metabolized by 5 a-reductase into dihydrotestosterone in most of the male reproductive organs. Androgen receptor plays a critical role in the function of several organs including primary and accessory sexual organs, skeletal muscle, vascular smooth muscle cell, endothelial cells, central nervous system, adipose tissue, and bone, which makes it a desirable therapeutic target. Numerous types of androgen receptor mutations have been linked to a wide range of clinical manifestations, from the partial androgen insensitive syndrome (PAIS) to complete testicular feminization, prostate cancer, polycystic ovary syndrome, male infertility, Klinefelter syndrome, etc. Besides, polymorphism of the AR glutamine tract has been reported to reduce receptor function and increase the risk of male infertility and defective spermatogenesis. When expansion exceeds 40 repeats, it causes a rare neuromuscular disorder, spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease), which is also associated with decreased virilization, testicular atrophy, reduced sperm production, and infertility. These results indicate a direct relationship between the length of this AR-specific variable polymorphic region and defec­tive sperm maturation caused by decreased functional competence of the AR. However, a correlation can not be established between the variable CAG (polyglutamine)-repeat and the presence of illness in all the different ethnic groups. In this review, we provide a brief overview of genomic androgens/AR actions, as well as of the regulation of their co-regulators. We also explore several complex aspects of the molecular biology of AR and co-regulators that are related to clinical diseases.

Avaliação de polimorfismos nos genes XPD e XRCC3 em carcinomas orais de células escamosas / Evaluation of polymorphisms in the XPD and XRCC3 genes in oral squamous cell carcinomas

O carcinoma oral de células escamosas (COCE) é importante causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo a despeito dos recentes avanços nas formas de tratamento. Diante disto, várias são as pesquisas no intuito de se encontrar marcadores que possam melhorar a avaliação do prognóstico desta doença. Neste sentido têm se destacado os estudos dos polimorfismos genéticos, os quais podem influenciar a suscetibilidade individual para o desenvolvimento do câncer. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre a frequência dos polimorfismos XPD Lys751Gln e XRCC3 Thr241Met e o perfil clinicopatológico em casos de COCE, incluindo idade, sexo, presença ou não de metástase e gradação histológica de malignidade de Bryne (1998). A amostra foi composta por 54 casos de COCE e 40 casos de hiperplasia fibrosa inflamatória (HFI). Os casos de COCE foram classificados como lesões de baixo ou de alto grau de malignidade. Foram utilizadas amostras de DNA previamente extraído de blocos de parafina. Os genótipos para cada caso foram determinados através da técnica de PCR-RFLP (reação em cadeia da polimerase - polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição). Os resultados foram submetidos aos testes estatísticos Exato de Fisher e Quiquadrado de Pearson e foi calculada a razão de chance (odds ratio) considerando o nível de significância quando p<0,05. Para o XPD, o genótipo Lys/Gln foi mais comum nas HFIs (n=28; 70%) que nos COCEs (n=24; 44,4%) (OR: 0,3; p<0,05). A frequência do alelo Gln foi maior nas lesões de alto grau, em comparação às de baixo grau (0,48 e 0,21, respectivamente) (OR: 3,4; p<0,05). Para o XRCC3, o alelo Met foi mais frequente no COCE que na HFI (0,49 e 0,35, respectivamente) (OR: 2,6; p<0,05). O genótipo Met/Met foi associado à presença de metástases (OR: 8,1; p<0,05). Não houve associação estatística significativa entre os genótipos e a idade ou sexo dos pacientes. Na amostra analisada, a maior frequência do alelo XPD Gln na HIF revela um possível papel protetor dessa variante contra o desenvolvimento do COCE. Todavia, sua associação com lesões de alto grau, indica que esse alelo poderia influenciar no processo de progressão após o tumor instalado. A presença do alelo XRCC3 Met, por sua vez, parece contribuir com o desenvolvimento do COCE e de metástases nessas lesões. (AU)

Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is an important cause of morbidity and mortality worldwide despite recent advances in treatment. There are several studies aiming to find markers that may improve the assessment of this disease prognosis. Studies about genetic polymorphisms have gained prominence due to their influence on individual susceptibility to cancer development. The aim of this study was to evaluate the association between the frequency of polymorphisms XPD Lys751Gln and XRCC3 Thr241Met and clinicopathological features of OSCC cases, including age, sex, presence or absence of metastases, and histological grading of malignancy according to Bryne (1998). Sample consisted of 54 cases of OSCC and 40 cases of inflammatory fibrous hyperplasia (IFH). OSCC cases were classified as low or high grade. DNA samples were previously extracted from paraffin blocks. Genotypes for each case were determined through PCR-RFLP (polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism). Results were analyzed by Fisher's exact test and Chi-square test and the odds ratio was calculated considering p < 0.05 to indicate statistical significance. For XPD, Lys/Gln genotype was more common in IFHs (n=28; 70%) than in OSCCs (n=24; 44.4%) (OR: 0.3; p<0.05). Frequency of Gln allele was higher in high-grade lesions when compared to low grade lesions (0.48 and 0.21, respectively) (OR: 3.4; p<0.05). For XRCC3, Met allele was more common in OSCC than in IFH (0.49 and 0.35, respectively) (OR: 2.6; p<0.05). Met/Met genotype was associated with presence of metastases (OR: 8.1; p<0.05). There was no statistically significant association between the genotypes and the age or sex of patients. In the present sample, the higher frequency of XPD Gln allele in IFH reveals a possible protective role of this variant against the development of OSCC. However, its association with high-grade lesions indicates that this allele could influence the tumor progression after the neoplasia development. The presence of XRCC3 Met allele, in turn, seems to contribute to the development of OSCC and metastases. (AU)

Impacto dos polimorfismos genéticos SLCO1B1 sobre a hiperbilirrubinemia neonatal: revisão sistemática com metanálise / The impact of SLCO1B1 genetic polymorphisms on neonatal hyperbilirubinemia: a systematic review with meta-analysis

OBJETIVO: Determinar se três variantes (388 G>A, 521 T>C, 463 C>A) do membro 1B1 da família de transportadores de ânions orgânicos portadores de solutos (SLCO1B1) se associam à hiperbilirrubinemia neonatal. FONTE DE DADOS: Foi realizada busca na Infraestrutura do Conhecimento Nacional da China e em MEDLINE. A revisão sistemática com metanálise incluiu estudos genéticos que avaliaram a associação entre hiperbilirrubinemia neonatal e as variantes 388 G>A, 521 T>C, 463 C>A de SLCO1B1 entre janeiro de 1980 e dezembro de 2012. Foi realizada seleção e extração de dados por dois analistas, de forma independente. SUMÁRIO DOS ACHADOS: Foram incluídos dez artigos no estudo. Os resultados revelaram que SLCO1B1 388 G>A se associa a um aumento do risco de hiperbilirrubinemia neonatal (OR< 1,39; IC 95%: 1,07 a 1,82) em recém-nascidos chineses, mas não em recém-nascidos caucasianos, tailandeses, latino-americanos ou malaios. A mutação SLCO1B1 521 T>C mostrou baixo risco de hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascido chineses, e não foram encontradas associações importantes no Brasil nem em recém-nascidos caucasianos, asiáticos, tailandeses e malaios. Não houve diferenças significativas da SLCO1B1 463 C>A entre o grupo com hiperbilirrubinemia e o grupo controle. CONCLUSÃO: O estudo mostrou que a mutação 388 G>A do gene SLCO1B1 é fator de risco para desenvolver hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos chineses, mas não em populações caucasianas, tailandesas, brasileiras ou malaias; a mutação SLCO1B1 521 T>C fornece proteção de hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos chineses, mas não nas populações caucasianas, tailandesas, brasileiras ou malaias.

OBJECTIVE: To determine whether three variants (388 G>A, 521 T>C, and 463 C>A) of the solute carrier organic anion transporter family member 1B1 (SLCO1B1) are associated with neonatal hyperbilirubinemia. DATA SOURCE: The China National Knowledge Infrastructure and MEDLINE databases were searched. The systematic review with meta-analysis included genetic studies which assessed the association between neonatal hyperbilirubinemia and 388 G>A, 521 T>C, and 463 C>A variants of SLCO1B1 between January of 1980 and December of 2012. Data selection and extraction were performed independently by two reviewers. SUMMARY OF THE FINDINGS: Ten articles were included in the study. The results revealed that SLCO1B1 388 G>A is associated with an increased risk of neonatal hyperbilirubinemia (OR, 1.39; 95% CI, 1.07-1.82) in Chinese neonates, but not in white, Thai, Latin American, or Malaysian neonates. The SLCO1B1 521 T>C mutation showed a low risk of neonatal hyperbilirubinemia in Chinese neonates, while no significant associations were found in Brazilian, white, Asian, Thai, and Malaysian neonates. There were no significant differences in SLCO1B1 463 C>A between the hyperbilirubinemia and the control group. CONCLUSION: This study demonstrated that the 388 G>A mutation of the SLCO1B1 gene is a risk factor for developing neonatal hyperbilirubinemia in Chinese neonates, but not in white, Thai, Brazilian, or Malaysian populations; the SLCO1B1 521 T>C mutation provides protection for neonatal hyperbilirubinemia in Chinese neonates, but not in white, Thai, Brazilian, or Malaysian populations.

Genetic Analysis of Izoenzymes Polymorphisms in Silkworm (Bombyx mori L) Strains / Análise genética de polimorfismos bioquímicos em linhagens do bicho da seda (Bombyx mori L)

This work carried out to evaluates the polymorhism in the silkworm of different lineages using the isoenzymes electrophoresis to detect biochemical markers and to investigate the genetics of populations for those lineages. They were used as samples individual extracts of silk glands of second day old larvas of the fifth instar, originating from seven Japanese lineages and eight pure Chinese lineages maintained by the Cocamar- Cooperativa Agroindustrial de Maringá. The isozymes acid phosphatase (ACP), alkaline phosphatase (AKP) and carbonic anhydrase (CA) they were submitted to the electrophoresis in starch gels 14%. The esterases (EST) were analyzed in polyacrylamide gels to 10% and stained with α and ß-naphtyl acetate. The total of 21 loci was detected, and 04 (19.05%) they are polymorphic, Est-11, Acp, Akp, Ca. The fixation index (Fis) for the analyzed isozymes it was 0.0751, indicating excess of homozygotes. The value of Fst (0.6128) it shows that the lineages are well differentiated. The dendrogram obtained with the values of genetic distance didn't separate the Chinese and Japanese lineages analyzed totally. That preliminary evaluation of the lineages of B. mori shows that they present genetic material that it can be used in breeding programs that have the purpose of producing hybrid for silk production.

Este trabalho teve como objetivo avaliar o polimorfismo em lagartas do bicho-da-seda de diferentes linhagens utilizando a eletroforese de isoenzimas para detectar marcadores bioquímicos e investigar a genética de populações para essas linhagens. Foram utilizados como amostras extratos individuais de glândulas sericígenas de lagartas do segundo dia da quinta idade, de sete linhagens japonesas e oito linhagens chinesas puras mantidas pela Cocamar-Cooperativa Agroindustrial de Maringá. As isozimas fosfatase ácida (ACP), fosfatase alcalina (AKP) e anidrase carbônica (CA) foram avaliadas por meio de eletroforese em géis de amido de milho a 14%. As esterases (EST) foram analisadas por meio de eletroforese vertical em géis de poliacrilamida a 10% e coloração com α e ß- naftil acetato. Foram observados 21 locos, dentre os quais quatro (19.05%) são polimórficos, Est-11, Acp, Akp, Ca. O índice de fixação (Fis) para as isozimas analisadas foi 0.0751, indicando excesso de homozigotos. O valor de Fst (0.6128) permite sugerir que as linhagens estão bem diferenciadas. O dendograma obtido a partir dos valores de distância genética não separou totalmente as linhagens chinesas e japonesas analisadas. Essa avaliação preliminar das linhagens de B. mori mostra que elas apresentam material genético que pode ser utilizado em programas de cruzamentos que tenham a finalidade de produzir híbridos para produção de seda.

Frecuencia de los polimorfismos CYP1A1*2A y deleción del gen GSTM1 en pacientes con carcinoma de células escamosas de laringe en relación al hábito tabáquico: estudio piloto en Chile / Frequency of CYP1A1*2A and GSTM1 gene polymorphisms in Chilean patients with squamous cell carcinoma of the larynx in relation to smoking habit: a pilot study

Introducción: Entre los factores de riesgo para cáncer laríngeo (CL) son relevantes el consumo de tabaco y alcohol. Estos xenobióticos son metabolizados por un grupo de enzimas, entre las cuales están CYP1A1 y GSTM1, cuyas variantes polimórficas se postulan como factores de riesgo para esta enfermedad. Objetivos: Describir la frecuencia de las variantes de los polimorfismos de CYP1A1 y GSTM1 en un grupo de pacientes diagnosticados con CL. Analizar la posible correlación entre las variantes genéticas de ambas enzimas y la presencia de CL. Evaluar la influencia del hábito tabáquico en el riesgo de aparición de cáncer escamoso de laringe en pacientes con genotipos de riesgo. Material y método: Se seleccionaron 35 pacientes con CL entre los años 2000 y 2010 en Servicio de Otorrinolaringología del HBLT y 124 controles reclutados en el Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT). A todos los individuos se les registraron datos demográficos y extrajo una muestra de sangre para analizar las variantes polimórficas de CYP1A1 y GSTM1, mediante PCR-RFLP. Resultados: De un total de 35pacientes 54,3% presentan el genotipo GSTM1 (-/-) y 17,1% el genotipo CYP1A1*2A C/C. En el grupo control (n =140) estas frecuencias fueron de 19,35°% y 10,48%o, respectivamente. Se observó una correlación entre GSTM1 y el CL, estratificado por el hábito tabáquico y alcohólico. No se encontraron relaciones estadísticamente significativas con el hábito alcohólico y/o tabáquico. No se observaron asociaciones entre la patología y la combinación de genotipos o entre genotipos y el hábito tabáquico o alcohólico. Conclusiones: Los resultados muestran una asociación estadísticamente significativa entre la deleción de GSTM1 (-/-) y el riesgo de presentar CL, lo que refleja el importante papel que juega esta enzima en la desintoxicación de compuestos cancerígenos. Sin embargo, se requiere incrementar el número de pacientes para establecer apropiadamente la relación genético-ambiental que permite adjudicar un papel relevante a estos biomarcadores.

Introduction: Tobacco and alcohol consumption are recognized risk factors for squamous cell carcinoma of the larynx. These xenobiotics are metabolized by numerous enzymes, among which, CYP1A1 and GSTM1 gene polymorphisms have been identified as risk factors for developing tobacco related cancers as lung and laryngeal carcinomas. Nevertheless, these polymorphisms have not been studied in Chilean patients with squamous cell carcinoma of the larynx. Aim: To describe, for the first time, the frequency of CYP1A1 and GSTM1 gene polymorphisms in Chilean patients with squamous cell carcinoma of the larynx. Material and method: We conducted a case-control study. The case group consisted of 35 Chilean patients with squamous cell carcinoma of the larynx; the control group was formed by 124 Chilean subjects without cancer diagnosis. Demographic data as age, sex and quantification of tobacco smoking and alcohol consumption were recorded in all individuals. CYP1A1 and GSTM1 gene polymorphisms were evaluated by polymerase chain reaction and restriction enzymes (PCR-RFLP). Results: The frequency of CYP1A1*2A C/C genotype was 54, 3°% among laryngeal cancerpatients and 17,1%% among control subjects. The frequency ofGSTM1 (-/-) genotype was 19,35 %% among laryngeal cancer patients and 10,48%% among control subjects. There were no statistically significant relationships between this gene polymorphisms and tobacco smoking or alcohol consumption. There were no associations between the presence of both gene polymorphisms in the same individual and the presence of laryngeal cancer. Interestingly we found an OR of 8.69 (CI 2.90 to 26.01) for GSTM1 (-/-) polymorphism and laryngeal cancer, stratified by tobacco smoking and alcohol consumption. Conclusions: Our work shows that the deletion of GSTM1 could be an important risk factor for squamous cell carcinoma of the larynx in Chilean patients. This finding reflects the important role that detoxification of carcinogenic compounds plays in Chilean population. However, it is necessary to increase the number of studied patients to properly establish the genetic-environmental relationship ascribed to these biomarkers.

Repercussões de variantes genéticas em componentes do sistema endocanabinoide e no receptor PPAR-α sobre o perfil de risco cardiometabólico, adipocitocinas e níveis plasmáticos de endocanabinoides em indivíduos com diferentes graus de adiposidade / Effects of genetic variants in components of the endocannabinoid system and the PPAR-α receptor on the cardiometabolic risk profile, adipocytokines and plasma endocannabinoid levels in subjects with varying degrees of adiposity

Analisar a associação recíproca entre fatores de risco cardiometabólico, níveis de adipocitocinas (leptina e adiponectina de alto peso molecular), endocanabinoides (anandamida [AEA] e 2-araquidonoilglicerol [2-AG]), compostos canabimiméticos (N-oleoiletanolamina [OEA] e N-palmitoiletanolamina [PEA]) e polimorfismos em genes codificadores de componentes do sistema endocanabinoide (enzima de degradação de endocanabinoides FAAH [gene FAAH] e receptor endocanabinoide CB1 [gene CNR1]) e do receptor PPAR-α[genePPARA], em indivíduos com diferentes graus de adiposidade. Duzentos indivíduos, entre 18 e 60 anos, com diferentes graus de índice de massa corporal (IMC) compuseram a amostra, dividida em dois grupos: cem eutróficos (IMC < 25 kg/m2) e 100 obesos (IMC ≥30 kg/m2), com 50 homens e 50 mulheres em cada grupo. Os obesos ficaram assim distribuídos: grau 1, com IMC < 35 kg/m2(n=54), 27 homens e 27 mulheres; grau 2, com IMC < 40 kg/m2 (n=32), 16 homens e 16 mulheres e grau 3, com IMC ≥40 kg/m2(n=14), 7 homens e 7 mulheres. Todos os indivíduos foram recrutados entre funcionários, estudantes e residentes do Hospital Universitário Pedro Ernesto, bem como voluntários do quadro da Polícia Militar do Estado do Rio de Janeiro e selecionados com base em amostra de conveniência. Todos foram avaliados por parâmetros antropométricos, determinação da pressão arterial, análises laboratoriais e genotipagem, para determinar seu perfil metabólico, níveis de endocanabinoides e adipocitocinas e rastreamento dos polimorfismos FAAH385C>A, CNR13813A>G e PPARA484C>G. Foram excluídos do estudo aqueles com história de comorbidades crônicas, doenças inflamatórias agudas, dependência de drogas de qualquer natureza e em uso de medicação nos dez dias anteriores à entrada no estudo. A atividade inflamatória, avaliada pela proteína C reativa ultrassensível (PCRUS), acompanhou o grau de resistência insulínica...

To analyze the reciprocal association of cardiomet abolic risk factors, levels of adipocytokines (leptin and high molecular weight adiponectin), endocannabinoids (anandamide [AEA] and 2-arachidonoylglycerol [2-AG]), cannabimimetic compounds (N-oleoylethanolamine [OEA] and N-palmitoylethanolamine [PEA]) and polymorphisms in genes encoding components of the endocannabinoid system (endocannabinoid degradation enzyme FAAH [FAAHgene] and endocannabinoid receptor CB1 [CNR1gene]) and the PPAR-α receptor (PPARAgene) in subjects with varying degrees of adiposity. Two hundred individuals between 18 and 60 years with varying degrees of body mass index (BMI) comprised the sample, divided in two groups: one hundred eutrophic (BMI < 25 kg/m2) and 100 obese (BMI ≥30 kg/m2), 50 men and 50 women per group. The obese were distributed as follows: grade 1, with BMI < 35 kg/m2(n = 54), 27 men and 27 women; grade 2, with BMI between ≥35 and < 40 kg/m2 (n = 32), 16 men and 16 women and grade 3, with BMI ≥40 kg/m2(n = 14), 7 men and 7 women. All subjects were recruited from staff, students and residents of Pedro Ernesto University Hospital, as well as volunteers from Military Police of Rio de Janeiro State and selected based on a convenience sample. All were evaluated by anthropometric parameters, blood pressure determination, laboratory analysis and genotyping, to determine their metabolic profile, endocannabinoid and adipocytokine levels and investigate the polymorphisms FAAH385C>A, CNR1 3813G>A and PPARA484C>G. Those with a history of chronic comorbidities, acute inflammatory diseases, drug addiction of any kind and on medication in the ten days prior to study entry were withdrawn from the study.The inflammatory activity as assessed by high sensitive C reactive protein (hsCRP), accompanied the degree of insulin resistance...

Polimorfismos genéticos e endometriose: a contribuição dos genes que regulam a função vascular e o remodelamento de tecidos / Genetic polymorphisms and endometriosis: contribution of genes that regulate vascular function and tissue remodeling

A endometriose é uma doença ginecológica benigna caracterizada pela presença e crescimento de células endometriais fora do útero. Fatores genéticos, endócrinos, imunológicos e ambientais têm sido sugeridos em sua patogênese. Um grande número de estudos tem relacionado polimorfismos genéticos como um fator que contribui para o desenvolvimento da endometriose. Nesta revisão, apresentamos uma descrição detalhada da contribuição de polimorfismos genéticos nos genes que regulam a função vascular e o remodelamento do tecido em endometriose (AHSG, EGFR, EGF, VEGF, endostatina, PAI-1, ACE e MMPs). Alguns polimorfismos dos genes VEGF (-460 C/T, +405 G/C, +936 C/T), PAI, MMP-1, 2 e 3 foram amplamente estudados, enquanto outros dos genes AHSG, EGF, endostatina e VEGF (-1154 G/A, -2578 A/C), não. Nesse último caso, estudos adicionais tornam-se necessários para confirmar os achados encontrados pelos poucos trabalhos que analisaram esses polimorfismos de único nucleotídeo (SNP). Além disso, os estudos que encontraram associação positiva ou negativa do SNP com endometriose enfatizam a importância de estudos com grande número de casos-controles para confirmar os achados por eles publicados. A análise por haplótipo foi realizada apenas para os genes VEGF (-460, +405, -1154 e -2578), ACE (-240/2350) e MMP-1, 2, 3 e 9, e, na maioria deles, não houve associação com endometriose. Dos oito trabalhos que analisaram haplótipos do gene VEGF, cinco deles não os associaram à endometriose. Os haplótipos dos genes ACE e MMP-2 não foram associados à endometriose, enquanto aqueles dos genes MMP-1, 3 e 9 foram relacionados a risco elevado da doença.

Endometriosis is a benign gynecological disease characterized by the presence and growth of endometrial cells outside the uterus. Genetic, endocrine, immunological, and environmental factors have been suggested in its pathogenesis. A great number of studies have related genetic polymorphisms as a factor that contributes to the development of endometriosis. This review presents a detailed description of the contribution of genetic polymorphisms in genes that regulate vascular function and tissue remodeling in endometriosis (alpha 2-HS glycoprotein [AHSG], epidermal growth factor receptor [EGFR], vascular endothelial growth factor [VEGF], endostatin, plasminogen activator inhibitor 1 [PAI-1], angiotensin I-converting enzyme [ACE], and matrix metalloproteinases [MMPs]). Some polymorphisms of the VEGF (-460 C/T, +405 G/C, +936 C/T), PAI, MMP-1, 2, and 3 genes were widely studied, while polymorphisms of the AHSG, EGF, endostatin, and VEGF (-1154 G/A, -2578 A/C) genes were not. In this latter case, additional studies are required to confirm the findings of the few studies that have analyzed these single nucleotide polymorphisms (SNPs). Additionally, studies that found a positive or negative association of SNP with endometriosis emphasize the relevance of studies with a large number of control cases to confirm their findings. The haplotype analysis was performed only for the VEGF (-460, +405, -1154 and -2578), ACE (-240/2350) and MMP-1, 2, 3, and 9 genes, and in most of them, there was no association with endometriosis. Of the eight works that analyzed haplotypes of the VEGF gene, five did not associate them with endometriosis. Haplotypes of ACE and MMP-2 genes were not associated with endometriosis, while those of MMP-1, 3, and 9 genes were related to a high risk for the disease.